特雷沃格魯單抗 (Trevogrumab)

Trevogrumab (REGN1033) 研究指南

什麼是 Trevogrumab？

Trevogrumab 是一種全人源 IgG4-kappa 單株抗體，可結合並中和肌肉生長抑制素（myostatin），又稱生長分化因子 8（GDF-8）。其開發代號為 REGN1033。該抗體由 Regeneron 在 VelocImmune 平台上開發，並與 Sanofi 合作開發，目前正於 COURAGE 試驗（NCT06299098）中進行第 2 期臨床研究，與 semaglutide 併用，用於減重期間保存瘦體質量。

主要識別碼：CAS 1429201-24-0，分子式 C6374H9884N1696O2018S46，莫耳質量 144,037.80 g/mol，約 144 kDa。於中國倉鼠卵巢細胞中表現，並以 Protein A 親和層析純化。

Trevogrumab 並非胜肽。 它是一種四鏈抗體，質量約為 BPC-157 這類胜肽的三十倍，具有兩條重鏈、兩條輕鏈、鏈間雙硫鍵及 N-連結醣基化修飾。固相胜肽合成無法製備此分子。部分供應商仍將其列於「胜肽」類別下，此標示並不正確，且會改變該材料在測試、儲存與處理上的要求。

Trevogrumab 的作用機制為何？

肌肉生長抑制素（Myostatin）是骨骼肌質量的主要負向調節因子。它由肌細胞分泌，以潛伏複合體的形式循環，並透過活化素第二型受體（ActRIIB）搭配 ALK4 或 ALK5 進行訊息傳遞，驅動 SMAD2 與 SMAD3 磷酸化，進而抑制肌肉蛋白質合成。

Trevogrumab 是一種配體陷阱。它在細胞外空間結合肌肉生長抑制素，阻止其與 ActRIIB 結合，而非阻斷受體本身。

• 可結合全部三種形式：成熟的肌肉生長抑制素、潛伏複合體及前體形式
• 不會與 GDF11 產生交叉反應，儘管其成熟結構域有約 90% 的相似度
• IgG4 骨架：具極小的 Fc 效應功能，因此中和抗體不會同時誘發抗體依賴性細胞毒性
• 配體陷阱，而非受體阻斷劑：讓 ActRIIB 可與其他配體結合，當研究變項專門針對肌肉生長抑制素時，此設計更為精確

為什麼 GDF11 選擇性很重要？

大多數肌肉生長抑制素工具無法區分肌肉生長抑制素與 GDF11。可溶性 ActRIIB-Fc 誘餌會同時結合肌肉生長抑制素、GDF11、活化素 A 及多種 BMP，因此其所產生的任何表現型都是所有這些因子作用的總和，之後的任何下游分析都無法再區分各自的貢獻。

對肌肉生長抑制素具有選擇性（相對於 GDF11）的抗體，能讓研究模型將效應歸因於單一配體。若實驗設計依賴此歸因，這就是選擇 Trevogrumab 而非誘餌受體構築體的原因，且此選擇應載明於方法章節中。

COURAGE 試驗顯示了什麼？

COURAGE（NCT06299098）是再生元（Regeneron）針對司美格魯肽（Semaglutide）合併 trevogrumab 使用，並搭配或不搭配 Garetosmab 的第二期研究。結果已在 EASD 2025 年會上發表。

該試驗首先量化了問題：單獨使用司美格魯肽所減少的體重中，約有 三分之一是瘦體組織，而非脂肪。

從基準點到第 26 週的瘦體組織變化：

• 單獨使用司美格魯肽：-6.5%
• 司美格魯肽 + trevogrumab（兩種劑量）：-3.3% 和 -3.8%
• 司美格魯肽 + trevogrumab + garetosmab：-2.0%

三藥組合達到了 80.9% 的瘦體組織保留率，並與單獨使用司美格魯肽相比，脂肪量減少增加了 27.3%。

在耐受性方面，司美格魯肽合併 trevogrumab 的耐受性普遍良好。三藥組合（即加入 garetosmab）因耐受性及其他不良事件而導致的停藥率顯著較高。在任一組中至少有 5% 受試者通報的不良事件包括：肌肉痙攣、噁心、便秘、疲勞、腹瀉、頭痛、嘔吐、胃食道逆流、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿道感染、流感和 COVID-19。

Trevogrumab 仍處於研究階段。它尚未在任何司法管轄區被核准為藥物。

特雷沃格魯單抗 (Trevogrumab) 與比馬格魯單抗 (bimagrumab) 及阿匹特格魯單抗 (apitegromab) 相比如何？

這三種抗體是驅動 2026 年肌肉生長抑制素路徑研究的關鍵，它們在同一條路徑的不同節點上發揮作用。完整分析請參閱肌肉生長抑制素抑制劑比較指南。

• 特雷沃格魯單抗 (Trevogrumab)：作用於配體層級的肌肉生長抑制素 (GDF-8)。可結合成熟型、潛伏型及前體形式；無 GDF11 交叉反應性。
• 加雷托斯單抗 (Garetosmab)：作用於配體層級的活化素 A、AB 及 AC。不結合活化素 B、抑制素 A、BMP-2/6/9/10、GDF8 或 GDF11。
• 比馬格魯單抗 (Bimagrumab)：作用於受體層級的 ActRIIA 及 ActRIIB。會阻斷整個受體，因此同時抑制肌肉生長抑制素與活化素 A。
• 阿匹特格魯單抗 (Apitegromab)：作用於配體前體的前體型及潛伏型肌肉生長抑制素。完全忽略成熟型肌肉生長抑制素，是四者中作用範圍最窄的。

實際差異在於：受體阻斷劑產生的效果最大，但最難以歸因；配體陷阱產生的效果較小，但能確實歸因於某一種配體。在 BELIEVE 試驗中，比馬格魯單抗 (bimagrumab) 使去脂體重增加了 2.5%，而單獨使用司美格魯肽 (semaglutide) 則導致了 7.4% 的減少。

研究應用

• 骨骼肌模型中肌生成抑制素（Myostatin）與 GDF-8 訊息傳導路徑之藥理學研究
• 需選擇性配體中和之 SMAD2 與 SMAD3 訊息傳導研究
• 區分肌生成抑制素驅動與 GDF11 驅動之效應，此為廣效型 ActRIIB 陷阱無法達成者
• 搭配腸泌素類似物（如 Semaglutide、Tirzepatide 與 Retatrutide）進行之瘦體組織保留研究
• 與 Garetosmab 併行研究，以剖析單一模型中的兩種 TGF-beta 超級家族配體
• 與生長因子驅動方法（如 IGF-1 LR3 與 PEG-MGF）之比較研究，此類方法係刺激合成代謝訊息傳導，而非移除其煞車機制
• 抗體處理、配方與穩定性方法開發

抗體與胜肽的檢測方式有何不同？

這是大多數此類化合物產品說明中最容易出錯的地方，因此在比較檢驗報告前值得一讀。

胜肽的檢驗報告建立在反相高效液相層析純度、電噴灑質譜電荷態以及卡爾費雪水分測定之上。這些方法對於一個 144 kDa 的醣蛋白來說，沒有一項是有效的。反相條件會使抗體變性；針對一個醣基異質性高的群體，單一電荷態的質量測定毫無意義；而水分含量也無法反映真正重要的雜質。

抗體的檢測項目則取代了上述方法：

• 單體純度（SEC-HPLC）：聚集是抗體最主要的品質風險
• 聚集體含量（SEC-HPLC）：與單體波峰分開定量
• 身分鑑定與鏈完整性（SDS-PAGE，還原與非還原條件）：完整狀態下約 150 kDa；還原後重鏈約 50 kDa，輕鏈約 25 kDa
• 身分鑑定（去醣基化完整質量）：適用於醣基化蛋白質的質量檢測
• 結合活性（ELISA 對固定化目標）：純度合格但無活性的抗體即為不合格批次
• 選擇性（對相似配體的交叉篩選）：此化合物被購買的主要特性
• 內毒素（LAL）：哺乳動物細胞培養產物
• 濃度（UV A280）：需報告，而非假設

如果供應商針對單株抗體提供的是反相高效液相層析圖譜和卡爾費雪水分測定數值，那麼這份檢驗報告是為另一種分子所撰寫的。

處理與儲存

抗體的失效模式與胜肽不同。主要的失效機制是聚集，由攪動、冷凍解凍循環及氣液介面接觸所驅動，而非導致胜肽降解的水解與氧化。

• 冷凍乾燥、未開封：攝氏 2 至 8 度，24 個月
• 溫和回溶：將稀釋液沿瓶壁加入並輕柔旋轉。切勿渦旋，切勿搖晃。起泡會在氣液介面使抗體變性
• 已回溶：攝氏 2 至 8 度可保存至 4 週，或分裝為單次使用之等分試樣，置於攝氏零下 80 度
• 冷凍前先分裝：重複冷凍解凍是聚集體形成之最大單一因素

品質標準

• 單體純度：以 SEC-HPLC 測定，純度達 98% 以上，聚體另行列示
• 表現系統：CHO 哺乳動物細胞培養，經 Protein A 純化
• 內毒素：以 LAL 法測定，低於 1.0 EU/mg
• 型態：以組胺酸與蔗糖基質凍乾，採單次使用小瓶包裝
• 文件：批次對應之抗體檢驗證明書（Certificate of Analysis）公布於 /lab-results
• 填充劑量：0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg 及 100 mg，以每瓶計價

僅供實驗室研究用途。不適用於人類食用、治療用途，或任何人體體內應用。Trevogrumab（Trevogrumab）為研究用化合物，未獲任何司法管轄區核准為藥品。