加瑞托單抗 (Garetosmab)

Garetosmab (REGN2477) 研究指南

什麼是 Garetosmab？

Garetosmab 是一種全人源 IgG4 單株抗體，可結合並中和活化素 A（activin A）。其開發代號為 REGN2477。它由 Regeneron 在 VelocImmune 平台上產生，該平台與 [Trevogrumab](/product/trevogrumab) 背後的全人源抗體平台相同。

關鍵識別資訊：CAS 2097125-54-5，約 145.5 kDa，IgG4 同型。在中國倉鼠卵巢細胞中表現，並透過蛋白質 A 親和層析純化。

Garetosmab 不是胜肽。 它是一種四鏈免疫球蛋白，由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，以雙硫鍵連接並帶有 N-連結醣基化。胜肽合成無法產生它，胜肽檢驗報告也無法對其進行特性分析。

Garetosmab 的作用機制為何？

Activin A 是 TGF-beta 超級家族的一種配體，由兩個抑制素 beta-A 次單元組成的同源二聚體。它透過與 ActRIIA 和 ActRIIB 這兩個 activin 第二型受體（搭配 ALK4）結合來傳遞訊號，進而驅動 SMAD2 和 SMAD3 的磷酸化。

Garetosmab 是一種配體陷阱：它會與 activin A 結合，進而阻斷受體結合。

其價值在於這種結合的精確性。Garetosmab 會結合並抑制含有抑制素 beta-A 次單元的 activin，也就是 activin A、activin AB 和 activin AC。它不會結合或功能性抑制：

• activin B
• 抑制素 A
• BMP-2、BMP-6、BMP-9、BMP-10
• GDF8（肌肉生長抑制素）
• GDF11

為什麼 activin A 的選擇性如此困難，而這又為何重要？

TGF-beta 超家族是一個受體空間非常擁擠的系統。Activin A、activin B、myostatin、GDF11 以及多種 BMP 會匯聚在一小組共用的第一型與第二型受體上，並驅動相同的 SMAD 轉錄機制。一個能與其中四種配體結合的工具，會產生任何下游 assay 都無法拆解的表型。

Garetosmab 的區隔點在於配體，而非受體。它在模型中產生的任何效應，都可歸因於 activin A、AB 或 AC，而不會涉及該清單上的其他項目。對於必須在同一組織中區分 activin 訊息傳遞與 BMP 訊息傳遞的實驗設計而言，這種選擇性正是該試劑的全部價值所在。

什麼是 FOP 與 ACVR1 研究背景？

Regeneron 的科學家確認 activin A 是進行性骨化性纖維發育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP）中異位骨化的驅動因子。FOP 是一種極罕見疾病，其突變的 ACVR1 受體會誤將 activin A 解讀為成骨訊號。在健康組織中，activin A 不會驅動骨形成；但在 FOP 中，突變受體會將其轉化為促成骨形成的輸入訊號。

在已發表的第二期研究中：

| 劑量 | 新異位骨化病灶的減少幅度 | p 值 | | --- | --- | --- | | 3 mg/kg | 94%（1 個病灶，對照組為 19 個） | 0.0274 | | 10 mg/kg | 90%（2 個病灶，對照組為 19 個） | 0.0260 |

美國 FDA 於 2017 年授予快速審查資格（Fast Track designation），並接受其生物製劑許可申請（Biologics License Application）進行優先審查，目標行動日期為 2026 年 8 月。截至撰寫本文時，garetosmab 仍屬於研究性藥物，未在任何司法管轄區獲核准為上市藥品。此處提供的材料為研究試劑，與任何臨床供應鏈無關。

COURAGE 試驗結果顯示 garetosmab 的哪些資訊，包括其耐受性？

Garetosmab 是 Regeneron 第二期 COURAGE 肥胖症試驗（NCT06299098）中的第三種藥物，並在 semaglutide 與 [Trevogrumab](/product/trevogrumab) 的基礎上額外施用。試驗結果已於 EASD 2025 發表。

第 26 週時，與基準值相比的除脂體重變化：

| 治療組別 | 除脂體重變化 | | --- | --- | | 單獨使用 Semaglutide | -6.5% | | Semaglutide + trevogrumab 200 mg | -3.3% | | Semaglutide + trevogrumab 400 mg | -3.8% | | Semaglutide + trevogrumab + garetosmab | -2.0% |

與單獨使用 semaglutide 相比，三藥合併療法達成了 80.9% 的除脂體重保留率，並使脂肪量減少幅度額外提升 27.3%，為試驗中身體組成改善效果最顯著的結果。

然而，此療法也伴隨最差的耐受性。Semaglutide 合併 trevogrumab 的耐受性普遍良好，但三藥合併療法中，因耐受性及其他不良事件而中止治療的比例明顯較高。任何組別中，發生率達 5% 以上的不良事件包括肌肉痙攣、噁心、便祕、疲勞、腹瀉、頭痛、嘔吐、胃食道逆流、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿道感染、流感及 COVID-19。

這種取捨，亦即同一治療組中擁有最佳身體組成改善效果，卻也伴隨最高的中止治療率，是關於此化合物最值得了解的單一事實，也是 activin A 阻斷被研究作為額外選項而非預設治療的原因。

研究應用

• Activin A 路徑藥理學與配體選擇性中和
• 需區分 activin 與 BMP 訊號之 SMAD2 與 SMAD3 訊息傳導研究
• ACVR1 與異位性骨化研究模型
• 肌肉與代謝研究，其中 activin A 為僅次於 myostatin 之第二種 ActRII 配體
• 與 [Trevogrumab](/product/trevogrumab) 之配對研究，於同一模型中區分 activin A 與 myostatin 之貢獻
• 與非選擇性方法（如 follistatin 或可溶性 ActRIIB-Fc 誘餌）之比較研究，此類方法同時結合 activin A 與 myostatin，無法區分兩者
• 抗體處理、配方與穩定性方法開發

為什麼要同時使用 Garetosmab 與 Trevogrumab？

肌肉生長抑制素（Myostatin）與活化素 A（Activin A）是限制骨骼肌質量的兩大主要 ActRII 配體，兩者透過重疊的受體傳遞訊號至相同的 SMAD 路徑。僅阻斷其中一種，另一種仍會持續作用，這正是此領域中單一配體阻斷的結果，往往不如受體層級阻斷所預期來得顯著。

COURAGE 試驗是最明確的例證：單獨使用 trevogrumab 可將去脂體重流失從 -6.5% 改善至 -3.3%，而加入 garetosmab 後更進一步改善至 -2.0%。同時單獨及合併使用這兩種抗體，是將 ActRII 阻斷表現型歸因於兩種配體時的標準試驗設計。由於這兩種抗體彼此不會與對方的標的產生交叉反應，因此合併使用的效果是真正的加成作用，而非受到混淆。

有關兩者與受體層級及前驅蛋白選擇性策略的比較方式，請參閱[肌肉生長抑制素抑制劑比較指南](/blog/trevogrumab-vs-garetosmab-vs-bimagrumab-vs-apitegromab)。

抗體與胜肽的檢測方式有何不同？

胜肽的檢驗報告會列出逆相 HPLC 純度、ESI-MS 電荷狀態及卡爾費雪水分測定結果。但對於 145 kDa 的醣蛋白而言，這些都不是正確的檢測方式：逆相條件會使分子變性，單一電荷狀態的質量對醣鏈異質性高的群體來說沒有意義，而真正重要的雜質並非合成副產物。

抗體檢測項目：

| 檢測項目 | 方法 | 存在原因 | | --- | --- | --- | | 單體純度 | SEC-HPLC | 聚集是主要品質風險 | | 聚集體含量 | SEC-HPLC | 與單體峰分開定量 | | 身分及鏈完整性 | SDS-PAGE，還原與非還原 | 完整約 150 kDa；還原後約 50 及 25 kDa | | 身分 | 去醣基化完整分子量 | 適用於醣基化蛋白的質量檢測 | | 結合活性 | 對固定化 activin A 進行 ELISA | 純但無活性即為不合格批次 | | 選擇性 | 配體家族交叉篩選 | 此化合物被購買的原因 | | 內毒素 | LAL | 哺乳類細胞培養產物 | | 濃度 | UV A280 | 以實測值報告，非推估值 |

處理與儲存

• 冷凍乾燥、未開封：2 至 8 攝氏度，24 個月
• 溫和重組：稀釋液沿著瓶壁加入，輕輕旋轉，切勿渦旋或搖晃
• 重組後：2 至 8 攝氏度下可保存 4 週，或分裝成單次使用量並儲存於零下 80 攝氏度
• 冷凍前分裝：冷凍-解凍循環是造成聚集的主要因素
• 避免產生泡沫及不必要的轉移：空氣-液體介面會使抗體變性

品質標準

• 單體純度：以SEC-HPLC測定，純度達98%以上，聚集體另行列示
• 表現系統：CHO哺乳動物細胞培養，經Protein A純化
• 內毒素：以LAL測定，低於1.0 EU/mg
• 型態：以組胺酸和蔗糖基質冷凍乾燥，裝於單次使用小瓶
• 文件：批次對應之抗體分析證書（Certificate of Analysis）公布於/lab-results
• 填充劑量：0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg及100 mg，以每瓶計價

僅供實驗室研究用途。不適用於人類消費、治療用途，或任何人體體內應用。Garetosmab（加瑞妥單抗）為研究用化合物，未獲任何司法管轄區核准為藥物。