加瑞托單抗 (Garetosmab)

Garetosmab (REGN2477) 研究指南

什麼是 Garetosmab？

Garetosmab 是一種全人源 IgG4 單株抗體，可結合並中和活化素 A（activin A）。其開發代號為 REGN2477。它由 Regeneron 在 VelocImmune 平台上產生，該平台與 Trevogrumab 背後的全人源抗體平台相同。

關鍵識別資訊：CAS 2097125-54-5，約 145.5 kDa，IgG4 同型。在中國倉鼠卵巢細胞中表現，並透過蛋白質 A 親和層析純化。

Garetosmab 不是胜肽。 它是一種四鏈免疫球蛋白，由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，以雙硫鍵連接並帶有 N-連結醣基化。胜肽合成無法產生它，胜肽檢驗報告也無法對其進行特性分析。

Garetosmab 的作用機制為何？

Activin A 是 TGF-beta 超級家族的一種配體，由兩個抑制素 beta-A 次單元組成的同源二聚體。它透過與 ActRIIA 和 ActRIIB 這兩個 activin 第二型受體（搭配 ALK4）結合來傳遞訊號，進而驅動 SMAD2 和 SMAD3 的磷酸化。

Garetosmab 是一種配體陷阱：它會與 activin A 結合，進而阻斷受體結合。

其價值在於這種結合的精確性。Garetosmab 會結合並抑制含有抑制素 beta-A 次單元的 activin，也就是 activin A、activin AB 和 activin AC。它不會結合或功能性抑制：

• activin B
• 抑制素 A
• BMP-2、BMP-6、BMP-9、BMP-10
• GDF8（肌肉生長抑制素）
• GDF11

為什麼 activin A 的選擇性如此困難，而這又為何重要？

TGF-beta 超家族是一個受體空間非常擁擠的系統。Activin A、activin B、myostatin、GDF11 以及多種 BMP 會匯聚在一小組共用的第一型與第二型受體上，並驅動相同的 SMAD 轉錄機制。一個能與其中四種配體結合的工具，會產生任何下游 assay 都無法拆解的表型。

Garetosmab 的區隔點在於配體，而非受體。它在模型中產生的任何效應，都可歸因於 activin A、AB 或 AC，而不會涉及該清單上的其他項目。對於必須在同一組織中區分 activin 訊息傳遞與 BMP 訊息傳遞的實驗設計而言，這種選擇性正是該試劑的全部價值所在。

FOP 與 ACVR1 研究背景是什麼？

Regeneron 科學家發現 activin A 是進行性骨化性纖維發育不良（FOP）中異位骨化的驅動因子。FOP 是一種超罕見疾病，患者突變的 ACVR1 受體將 activin A 誤解為成骨訊號。在健康組織中，activin A 不會驅動骨形成；但在 FOP 中，突變受體將其轉化為骨形成輸入訊號。

在已發表的第二期研究中，garetosmab 將新的異位骨化病灶減少了 90% 至 94%，對比安慰劑組（1 至 2 個新病灶對比 19 個）。

美國 FDA 於 2017 年授予快速審查資格，並在第三期 OPTIMA 試驗後，於 2026 年 8 月 19 日核准 garetosmab 以 Pasatru 之名用於 FOP 成人患者。此處提供的材料為研究試劑，與任何臨床供應鏈無關。

COURAGE 試驗結果顯示 garetosmab 的表現如何，包括其耐受性？

Garetosmab 是再生元 (Regeneron) 第二期 COURAGE 肥胖症試驗 (NCT06299098) 中的第三種藥物，在 semaglutide 和 Trevogrumab 的基礎上加入。結果已於 2025 年 EASD 會議上發表。

第 26 週時，與基準值相比的瘦體重變化：

• 單獨使用 Semaglutide：-6.5%
• Semaglutide + trevogrumab（兩種劑量）：-3.3% 和 -3.8%
• Semaglutide + trevogrumab + garetosmab：-2.0%

此三藥組合達到了 80.9% 的瘦體重保留率，以及相較於單獨使用 semaglutide 時脂肪量減少 27.3% 的增幅，為該研究中體組成最顯著的結果。

然而，它也伴隨著最差的耐受性。Semaglutide 加上 trevogrumab 的耐受性普遍良好，但三藥組合因耐受性及其他不良事件而導致的停藥率顯著較高。在任何組別中發生率至少達 5% 的不良事件包括：肌肉痙攣、噁心、便秘、疲勞、腹瀉、頭痛、嘔吐、胃食道逆流、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿道感染、流感和 COVID-19。

這種取捨，即在同一組別中同時出現最佳的體組成結果與最高的停藥率，是關於此化合物最值得了解的一點，也正是 activin A 阻斷被研究作為輔助療法而非預設選項的原因。

研究應用

• Activin A 路徑藥理學與配體選擇性中和
• 需區分 activin 與 BMP 訊號之 SMAD2 與 SMAD3 訊息傳導研究
• ACVR1 與異位性骨化研究模型
• 肌肉與代謝研究，其中 activin A 為僅次於 myostatin 之第二種 ActRII 配體
• 與 Trevogrumab 之配對研究，於同一模型中區分 activin A 與 myostatin 之貢獻
• 與非選擇性方法（如 follistatin 或可溶性 ActRIIB-Fc 誘餌）之比較研究，此類方法同時結合 activin A 與 myostatin，無法區分兩者
• 抗體處理、配方與穩定性方法開發

為什麼要同時使用 Garetosmab 與 Trevogrumab？

肌肉生長抑制素（Myostatin）與活化素 A（Activin A）是限制骨骼肌質量的兩大主要 ActRII 配體，兩者透過重疊的受體傳遞訊號至相同的 SMAD 路徑。僅阻斷其中一種，另一種仍會持續作用，這正是此領域中單一配體阻斷的結果，往往不如受體層級阻斷所預期來得顯著。

COURAGE 試驗是最明確的例證：單獨使用 trevogrumab 可將去脂體重流失從 -6.5% 改善至 -3.3%，而加入 garetosmab 後更進一步改善至 -2.0%。同時單獨及合併使用這兩種抗體，是將 ActRII 阻斷表現型歸因於兩種配體時的標準試驗設計。由於這兩種抗體彼此不會與對方的標的產生交叉反應，因此合併使用的效果是真正的加成作用，而非受到混淆。

有關兩者與受體層級及前驅蛋白選擇性策略的比較方式，請參閱肌肉生長抑制素抑制劑比較指南。

抗體的檢測方式與胜肽有何不同？

胜肽的檢驗報告會提供逆相 HPLC 純度、ESI-MS 電荷狀態以及卡爾費雪水分測定。但對於一個 145 kDa 的醣蛋白而言，這些都不是合適的測量方式：逆相條件會使分子變性，單一電荷狀態的質量在醣基異質性群體中毫無意義，而且重要的雜質並非合成副產物。

抗體的檢測項目包括：

• 單體純度（SEC-HPLC）：聚集是主要的品質風險
• 聚集體含量（SEC-HPLC）：與單體波峰分開定量
• 身分鑑定與鏈完整性（SDS-PAGE，還原與非還原條件）：完整狀態約 150 kDa；還原後約 50 及 25 kDa
• 身分鑑定（去醣基化完整質量）：適用於醣基化蛋白質的質量檢測
• 結合活性（ELISA 對固定化活化素 A 的檢測）：純但無活性即為不合格批次
• 選擇性（對配體家族進行交叉篩選）：購買該化合物所追求的特性
• 內毒素（LAL 檢測）：哺乳動物細胞培養產物
• 濃度（UV A280 檢測）：以報告值為準，而非假設值

處理與儲存

• 冷凍乾燥、未開封：2 至 8 攝氏度，24 個月
• 溫和重組：稀釋液沿著瓶壁加入，輕輕旋轉，切勿渦旋或搖晃
• 重組後：2 至 8 攝氏度下可保存 4 週，或分裝成單次使用量並儲存於零下 80 攝氏度
• 冷凍前分裝：冷凍-解凍循環是造成聚集的主要因素
• 避免產生泡沫及不必要的轉移：空氣-液體介面會使抗體變性

品質標準

• 單體純度：SEC-HPLC 檢測純度達 98% 或以上，聚集體另行列報
• 表現系統：CHO 哺乳動物細胞培養，經 Protein A 純化
• 內毒素：LAL 檢測低於 1.0 EU/mg
• 型態：以組胺酸與蔗糖基質冷凍乾燥，裝於單次使用小瓶
• 文件：批次對應抗體分析證明書（Certificate of Analysis）已公布於 /lab-results
• 填充規格：0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg 及 100 mg，按瓶計價

僅供實驗室研究用途。不得用於人類食用、治療用途或任何人體體內應用。Garetosmab（加瑞托斯單抗）在美國僅獲核准為藥物 Pasatru；此處提供之物質為研究試劑，並非該藥物。