曲沃格鲁单抗 (Trevogrumab)

Trevogrumab (REGN1033) 研究指南

什么是Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）？

Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）是一种全人源IgG4-kappa单克隆抗体，可结合并中和肌生成抑制蛋白（myostatin），又称生长分化因子8（GDF-8）。其开发代码为REGN1033。该抗体由Regeneron公司在VelocImmune平台上生成，Sanofi为开发合作伙伴，目前正在COURAGE试验（NCT06299098）中进行2期临床研究，与semaglutide（司美格鲁肽）联合用于减重期间的瘦体重维持。

关键标识：CAS 1429201-24-0，分子式C6374H9884N1696O2018S46，摩尔质量144,037.80 g/mol，约144 kDa。在中国仓鼠卵巢细胞中表达，并通过Protein A亲和层析纯化。

Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）不是肽类。 它是一种四链抗体，质量约为BPC-157等肽类的三十倍，具有两条重链、两条轻链、链间二硫键和N-连接糖基化。固相肽合成无法生产该抗体。部分供应商仍将其列在“肽类”目录下，这种标注是错误的，并且会改变该材料必须进行的检测、储存和处理方式。

特雷武单抗（Trevogrumab）的作用机制是什么？

肌生成抑制蛋白（Myostatin）是骨骼肌质量的主要负向调节因子。它由肌细胞分泌，以潜伏复合物的形式在循环中存在，并通过激活素IIB型受体（ActRIIB）与ALK4或ALK5配对进行信号传导，驱动SMAD2和SMAD3磷酸化，从而抑制肌肉蛋白合成。

特雷武单抗（Trevogrumab）是一种配体陷阱。它在细胞外空间结合肌生成抑制蛋白，阻止其与ActRIIB结合，而非直接阻断受体本身。

• 结合所有三种形式：成熟肌生成抑制蛋白、潜伏复合物以及前体形式
• 不与GDF11发生交叉反应，尽管成熟结构域同源性约为90%
• IgG4骨架：Fc效应功能极低，因此中和抗体不会额外招募抗体依赖性细胞毒性
• 配体陷阱，而非受体阻断剂：使ActRIIB保留与其他配体结合的能力，当研究变量专门针对肌生成抑制蛋白时，这是一种更干净的设计

为什么GDF11选择性很重要？

大多数肌生成抑制素工具无法区分肌生成抑制素和GDF11。可溶性ActRIIB-Fc诱饵会同时结合肌生成抑制素、GDF11、激活素A以及多种BMP，因此其产生的任何表型都是所有这些因素的总和，后续任何下游分析都无法再区分各自的贡献。

一种对肌生成抑制素具有选择性（相对于GDF11）的抗体，能让研究模型将效应归因于单一配体。如果研究设计依赖于这种归因，那么这就是选择Trevogrumab而非诱饵受体构建体的原因，并且这一点应写入方法部分。

COURAGE试验显示了什么？

COURAGE（NCT06299098）是再生元公司关于司美格鲁肽（Semaglutide）联合曲伏格鲁单抗（Trevogrumab），加或不加加瑞妥西单抗（Garetosmab）的2期研究。结果已在EASD 2025年会上公布。

该试验首先量化了问题：单独使用司美格鲁肽减掉的体重中，大约三分之一是瘦体重，而非脂肪。

从基线到第26周瘦体重的变化：

• 单独司美格鲁肽：-6.5%
• 司美格鲁肽+曲伏格鲁单抗（两种剂量）：-3.3%和-3.8%
• 司美格鲁肽+曲伏格鲁单抗+加瑞妥西单抗：-2.0%

与单独使用司美格鲁肽相比，三联疗法实现了80.9%的瘦体重保留，并将脂肪减少量提高了27.3%。

在耐受性方面，司美格鲁肽联合曲伏格鲁单抗总体耐受性良好。而添加了加瑞妥西单抗的三联组合，因耐受性和其他不良事件导致的停药率显著更高。在任一治疗组中发生率至少为5%的不良事件包括：肌肉痉挛、恶心、便秘、疲劳、腹泻、头痛、呕吐、胃食管反流、上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染、流感和COVID-19。

曲伏格鲁单抗处于研究阶段。它尚未在任何司法管辖区获批作为药物使用。

特雷沃格鲁单抗（Trevogrumab）与比马格鲁单抗（bimagrumab）和阿匹特格鲁单抗（apitegromab）相比如何？

这三种抗体在2026年驱动着肌抑素通路研究，它们作用于同一通路的不同位点。完整分析请参阅肌抑素抑制剂对比指南。

• 特雷沃格鲁单抗（Trevogrumab）：作用于配体肌抑素（GDF-8）。结合成熟型、潜伏型和前体型；无GDF11交叉反应。
• 加雷托斯单抗（Garetosmab）：作用于配体激活素A、AB和AC。不结合激活素B、抑制素A、BMP-2/6/9/10、GDF8或GDF11。
• 比马格鲁单抗（Bimagrumab）：作用于受体ActRIIA和ActRIIB。阻断整个受体，因此同时阻断肌抑素和激活素A。
• 阿匹特格鲁单抗（Apitegromab）：作用于前体型和潜伏型肌抑素，即配体前体。完全忽略成熟型肌抑素，是四种抗体中作用窗口最窄的。

实际区别在于：受体阻断剂产生的效果最大但归因性最差，而配体陷阱产生的效果较小但可明确归因于某一配体。在BELIEVE研究中，比马格鲁单抗使瘦体重增加2.5%，而单独使用司美格鲁肽则导致瘦体重减少7.4%。

研究应用

• 肌生成抑制蛋白（Myostatin）与GDF-8通路在骨骼肌模型中的药理学研究
• 需要选择性配体中和的SMAD2与SMAD3信号转导研究
• 区分肌生成抑制蛋白驱动与GDF11驱动的效应，这是广谱ActRIIB陷阱无法实现的
• 与肠促胰岛素类似物（如司美格鲁肽（Semaglutide）、替尔泊肽（Tirzepatide）和瑞他鲁肽（Retatrutide））联用的瘦体重维持研究
• 与加雷托单抗（Garetosmab）配对使用，在同一模型中解析两种TGF-β超家族配体
• 与生长因子驱动方法（如IGF-1 LR3和PEG-MGF）的对比研究，后者刺激合成代谢信号而非解除抑制
• 抗体处理、制剂及稳定性方法开发

抗体与多肽的检测方法有何不同？

这是大多数此类化合物产品说明中容易出错的地方，因此在比较检测报告前值得一读。

多肽的检测报告基于反相高效液相色谱纯度、电喷雾质谱电荷态和卡尔费休水分含量。这些方法对于144 kDa的糖蛋白均不适用。反相条件会使抗体变性，单一电荷态质谱对于聚糖异质性群体毫无意义，而水分含量也无法反映真正重要的杂质信息。

抗体检测报告应包含以下项目：

• 单体纯度（体积排阻高效液相色谱）：聚集是抗体的主要质量风险
• 聚集体含量（体积排阻高效液相色谱）：与单体峰分开定量
• 鉴定与链完整性（十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳，还原与非还原条件）：完整状态下约150 kDa；还原后重链约50 kDa、轻链约25 kDa
• 鉴定（去糖基化完整分子量）：适用于糖基化蛋白的质量检测方法
• 结合活性（酶联免疫吸附试验，针对固定化靶标）：纯度高但无活性的抗体属于不合格批次
• 选择性（针对类似配体的交叉筛选）：这是购买该化合物的核心用途
• 内毒素（鲎试剂检测）：哺乳动物细胞培养产物
• 浓度（紫外A280检测）：需报告，而非假设

如果供应商为单克隆抗体提供的是反相高效液相色谱图谱和卡尔费休水分数据，那么这份检测报告是针对另一种分子类型编写的。

处理与储存

抗体的失效方式与多肽不同。其主要失效模式是聚集，由搅动、冻融循环以及气液界面暴露所驱动，而非导致多肽降解的水解和氧化。

• 冻干、未开封：2至8摄氏度，24个月
• 温和复溶：将稀释液沿瓶壁加入并轻轻旋动。切勿涡旋，切勿振摇。起泡会使抗体在气液界面变性
• 复溶后：2至8摄氏度可保存4周，或分装为单次使用量并于零下80摄氏度保存
• 冷冻前分装：反复冻融是聚集体形成的最大单一驱动因素

质量标准

• 单体纯度：经SEC-HPLC检测，纯度不低于98%，聚集体单独报告
• 表达系统：CHO哺乳动物细胞培养，经蛋白A纯化
• 内毒素：经LAL检测，低于1.0 EU/mg
• 形态：从组氨酸和蔗糖基质中冻干，装于单次使用西林瓶
• 文件：批匹配抗体验收证书发布于/lab-results
• 装填规格：0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg和100 mg，按瓶计价

仅用于实验室研究目的。不适用于人类消费、治疗用途或任何人体体内应用。Trevogrumab为研究性化合物，未在任何司法管辖区获批为药物。