曲沃格鲁单抗 (Trevogrumab)

Trevogrumab (REGN1033) 研究指南

什么是Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）？

Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）是一种全人源IgG4-kappa单克隆抗体，可结合并中和肌生成抑制蛋白（myostatin），又称生长分化因子8（GDF-8）。其开发代码为REGN1033。该抗体由Regeneron公司在VelocImmune平台上生成，Sanofi为开发合作伙伴，目前正在COURAGE试验（NCT06299098）中进行2期临床研究，与semaglutide（司美格鲁肽）联合用于减重期间的瘦体重维持。

关键标识：CAS 1429201-24-0，分子式C6374H9884N1696O2018S46，摩尔质量144,037.80 g/mol，约144 kDa。在中国仓鼠卵巢细胞中表达，并通过Protein A亲和层析纯化。

Trevogrumab（曲沃格鲁单抗）不是肽类。 它是一种四链抗体，质量约为BPC-157等肽类的三十倍，具有两条重链、两条轻链、链间二硫键和N-连接糖基化。固相肽合成无法生产该抗体。部分供应商仍将其列在“肽类”目录下，这种标注是错误的，并且会改变该材料必须进行的检测、储存和处理方式。

特雷武单抗（Trevogrumab）的作用机制是什么？

肌生成抑制蛋白（Myostatin）是骨骼肌质量的主要负向调节因子。它由肌细胞分泌，以潜伏复合物的形式在循环中存在，并通过激活素IIB型受体（ActRIIB）与ALK4或ALK5配对进行信号传导，驱动SMAD2和SMAD3磷酸化，从而抑制肌肉蛋白合成。

特雷武单抗（Trevogrumab）是一种配体陷阱。它在细胞外空间结合肌生成抑制蛋白，阻止其与ActRIIB结合，而非直接阻断受体本身。

• 结合所有三种形式：成熟肌生成抑制蛋白、潜伏复合物以及前体形式
• 不与GDF11发生交叉反应，尽管成熟结构域同源性约为90%
• IgG4骨架：Fc效应功能极低，因此中和抗体不会额外招募抗体依赖性细胞毒性
• 配体陷阱，而非受体阻断剂：使ActRIIB保留与其他配体结合的能力，当研究变量专门针对肌生成抑制蛋白时，这是一种更干净的设计

为什么GDF11选择性很重要？

大多数肌生成抑制素工具无法区分肌生成抑制素和GDF11。可溶性ActRIIB-Fc诱饵会同时结合肌生成抑制素、GDF11、激活素A以及多种BMP，因此其产生的任何表型都是所有这些因素的总和，后续任何下游分析都无法再区分各自的贡献。

一种对肌生成抑制素具有选择性（相对于GDF11）的抗体，能让研究模型将效应归因于单一配体。如果研究设计依赖于这种归因，那么这就是选择Trevogrumab而非诱饵受体构建体的原因，并且这一点应写入方法部分。

COURAGE试验显示了什么？

COURAGE（NCT06299098）是Regeneron公司关于司美格鲁肽（Semaglutide）联合trevogrumab（Trevogrumab）的2期研究，联用或不联用[Garetosmab](/product/garetosmab)。研究结果在2025年EASD年会上公布。

该试验首次量化了这一问题：单用司美格鲁肽减掉的体重中，大约三分之一是瘦体重，而非脂肪。

第26周时瘦体重自基线的变化：

| 治疗组 | 瘦体重变化 | | --- | --- | | 单用司美格鲁肽 | -6.5% | | 司美格鲁肽 + trevogrumab 200 mg | -3.3% | | 司美格鲁肽 + trevogrumab 400 mg | -3.8% | | 司美格鲁肽 + trevogrumab + garetosmab | -2.0% |

与单用司美格鲁肽相比，三联疗法实现了80.9%的瘦体重保留，并将脂肪减少幅度提高了27.3%。

在耐受性方面，司美格鲁肽联合trevogrumab总体耐受良好。三联组合（加用garetosmab）因耐受性和其他不良事件导致的停药率显著更高。任何组中发生率至少为5%的不良事件包括肌肉痉挛、恶心、便秘、疲劳、腹泻、头痛、呕吐、胃食管反流、上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染、流感和COVID-19。

Trevogrumab为研究性药物。其未在任何司法管辖区获批作为药品使用。

特雷武格鲁单抗（Trevogrumab）与比马格鲁单抗（Bimagrumab）和阿匹特格鲁单抗（Apitegromab）相比如何？

这三种抗体是2026年驱动肌生成抑制蛋白通路研究的核心，它们作用于同一通路的不同节点。完整对比见[肌生成抑制蛋白抑制剂比较指南](/blog/trevogrumab-vs-garetosmab-vs-bimagrumab-vs-apitegromab)。

| 抗体 | 靶点 | 作用水平 | 区分特性 | | --- | --- | --- | --- | | 特雷武格鲁单抗（Trevogrumab） | 肌生成抑制蛋白（GDF-8） | 配体 | 结合成熟、潜伏和前体形式；无GDF11交叉反应 | | 加雷托斯单抗（Garetosmab） | 激活素A、AB、AC | 配体 | 不结合激活素B、抑制素A、BMP-2/6/9/10、GDF8、GDF11 | | 比马格鲁单抗（Bimagrumab） | ActRIIA / ActRIIB | 受体 | 阻断整个受体，因此同时阻断肌生成抑制蛋白和激活素A | | 阿匹特格鲁单抗（Apitegromab） | 前体和潜伏型肌生成抑制蛋白 | 配体前体 | 完全忽略成熟肌生成抑制蛋白，是四种中作用窗口最窄的 |

实际区别在于：受体阻断剂产生最大效应且归因性最低，配体陷阱产生较小效应但可将效应明确归因于单一配体。在BELIEVE试验中，比马格鲁单抗（Bimagrumab）30 mg/kg使瘦体重增加2.5%，而单独使用司美格鲁肽（Semaglutide）2.4 mg则使瘦体重减少7.4%。

研究应用

• 肌生成抑制蛋白（Myostatin）与GDF-8通路在骨骼肌模型中的药理学研究
• 需要选择性配体中和的SMAD2与SMAD3信号转导研究
• 区分肌生成抑制蛋白驱动与GDF11驱动的效应，这是广谱ActRIIB陷阱无法实现的
• 与肠促胰岛素类似物（如[司美格鲁肽（Semaglutide）](/product/semaglutide)、[替尔泊肽（Tirzepatide）](/product/tirzepatide)和[瑞他鲁肽（Retatrutide）](/product/retatrutide)）联用的瘦体重维持研究
• 与[加雷托单抗（Garetosmab）](/product/garetosmab)配对使用，在同一模型中解析两种TGF-β超家族配体
• 与生长因子驱动方法（如[IGF-1 LR3](/product/igf-1lr3)和[PEG-MGF](/product/peg-mgf)）的对比研究，后者刺激合成代谢信号而非解除抑制
• 抗体处理、制剂及稳定性方法开发

抗体的检测方式与肽有何不同？

这是大多数此类化合物产品页面容易出问题的地方，因此在比较证书之前，值得一读。

肽的证书基于反相HPLC纯度、ESI-MS电荷态和卡尔·费休水分含量。这些对于144 kDa的糖蛋白而言都不适用。反相条件会使抗体变性，单电荷态质量对于聚糖异质性群体而言没有意义，而水分含量也无法说明真正重要的杂质情况。

抗体检测组合取而代之：

| 属性 | 方法 | 存在原因 | | --- | --- | --- | | 单体纯度 | SEC-HPLC | 聚集是抗体的主要质量风险 | | 聚集体含量 | SEC-HPLC | 与单体峰分开定量 | | 同一性和链完整性 | SDS-PAGE，还原和非还原 | 完整约150 kDa；还原后重链约50 kDa，轻链约25 kDa | | 同一性 | 去糖基化完整质量 | 适用于糖基化蛋白的质量检查 | | 结合活性 | 针对固定化靶标的ELISA | 纯但无活性的抗体为不合格批次 | | 选择性 | 针对类似配体的反筛选 | 该化合物被购买所依据的特性 | | 内毒素 | LAL | 哺乳动物细胞培养产物 | | 浓度 | UV A280 | 报告值，非假定值 |

如果供应商向您提供单克隆抗体的反相HPLC图谱和卡尔·费休数值，那么该证书是为另一种分子撰写的。

处理与储存

抗体的失效方式与多肽不同。其主要失效模式是聚集，由搅动、冻融循环以及气液界面暴露所驱动，而非导致多肽降解的水解和氧化。

• 冻干、未开封：2至8摄氏度，24个月
• 温和复溶：将稀释液沿瓶壁加入并轻轻旋动。切勿涡旋，切勿振摇。起泡会使抗体在气液界面变性
• 复溶后：2至8摄氏度可保存4周，或分装为单次使用量并于零下80摄氏度保存
• 冷冻前分装：反复冻融是聚集体形成的最大单一驱动因素

质量标准

• 单体纯度：经SEC-HPLC检测，纯度不低于98%，聚集体单独报告
• 表达系统：CHO哺乳动物细胞培养，经蛋白A纯化
• 内毒素：经LAL检测，低于1.0 EU/mg
• 形态：从组氨酸和蔗糖基质中冻干，装于单次使用西林瓶
• 文件：批匹配抗体验收证书发布于/lab-results
• 装填规格：0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg和100 mg，按瓶计价

仅用于实验室研究目的。不适用于人类消费、治疗用途或任何人体体内应用。Trevogrumab为研究性化合物，未在任何司法管辖区获批为药物。